日本生物技术的进展

2013-09-27 00:00
日本生物技术的进展
 
作者:亦 云 
世界生物技术作为参考系,观察日本生物技术,客观地评议日本技术。日本1868年1月3日成立明治维新政府开始引进欧美技术,经140年的发展,已成为世界上第二位的经济强国。
日本医疗药品售量占世界医疗药品市场的11%,日本高新企业风险企业的投资率为4%,不算低。
日本是一个呈弧状分布的岛国,位于亚洲大陆东部,长达3000公里。日本由本州、中国、九州、北海道四个主要岛屿及分布四周的4000多个小岛组成,统称为日本列岛。海洋生物资源丰富。日本国土面积大约37.8km2。
日本列岛跨亚热带到亚寒带。由于受复杂的地形和海流的影响很大、各地区气候差异显著。大部分地区是温暖的海洋性气候,四季分明。春天从南部冲绳开始一直到北海道美丽的樱花,由南往北逐渐盛开,形成美景。
梅雨、台风、大雪常见。梅雨期降雨,对种植水稻来说是不可缺少的。日本各处见到水稻田,大米是日本人的主食。日本列岛位于太平洋地震带。火山活动频繁,是世界上少有的多火山地带。1923年东京发生7.9级地震。日本各处见到各类温泉,人们休息的好地方。日本人喜欢到多彩频繁的温泉旅游。
国土的67%为山地、多为森林覆盖,林业生物资源不少。
                                尖端生物技术
目前世界上生物科技界的尖端课题是干细胞研究。
到目前为止没有统一的干细胞的概念。干细胞特点:即具有无限的自我更新能力,能够分化为一种以上高度分化的子细胞的能力。它实际上包括从胚胎发育到成人发育过程中各种未分化的成熟细胞。为此干细胞的概念可以理解为包括生命起源细胞,组织器官发育的原始细胞,和成体组织细胞更新换代、损伤修复的种子细胞。受精卵是一种最原始和分化潜能最大的干细胞。
日本的干细胞研究成果属世界领先地位。京都大学再生医学研究所的山中伸尔2006年8月“细胞”杂志上世界上首次发表由鼷鼠体细胞制备诱导多功能细胞的论文。其论文的主要内容:把4种基因转入小鼠的纤维原细胞,就可以让他们重新变成具有分化能力的细胞。他们把这细胞称为“诱导多功能细胞”-ips细胞。他们已证明这种方法培育出来的小老鼠ips细胞和小老鼠胚胎融合,发育成嵌合体小鼠,这证明,ips细胞、类似于胚胎干细胞,具有分化成其他细胞的功能。
2007年11月20日,山中伸尔发表了由人体皮肤细胞制备干细胞的论文。在细胞杂志和Tames Thomson在科学杂志上。其论文的内容是:人类皮细胞中取4组基因。利用小鼠试验同样方法,利用人类皮细胞中取得4组基因做试验,得到“诱导多功能细胞”ips细胞。Ips细胞跟人类胚胎干细胞一样,具有分化成其他类型细胞的功能。干细胞的实用化有两个方向:一方面,干细胞应用于再生医疗。2006年开始山中伸弥和庆应大学的罔野荣之共同研究脊髓损伤治疗法。理化研究所研究,由干细胞制备網膜色素上细胞和红血球前驱细胞等问题。另一方面,干细胞应用于新药开发。武田药品工业公司由ips开拓新药。由干细胞培养心脏细胞、肝细胞等。
日本政府文教科学部2008年度投入22亿日元援助干细胞项目。2000年时世界上尖端生物技术专利申请数为约12000件,其中美国占40%,中国占30%,欧洲和日本在其后。日本生物技术风险企业数为334家。日本政府为了促进生物技术风险企业的培育,2005年12月颁布200余页的生物技术战略大纲,其中详细阐述了具体的战略重点及实施计划。
                生物产业
1.生物技术发展环境
日本政府迈入21世纪后,以建立生物技术产业的竞争力为目标,陆续推出各项支援方案,建立整体产业发展环境。
(1)制定生物技术战略:日本政府认为21世纪是生命科学的世纪,因此制定了《生物技术战略大纲》,提出实现跨跃式发展的三大战略:大力充实研究开发、从根本上加速产业化进程,加深国民对科技的理解。实施生物技术战略的总体目标是实现健康和长寿(2010年癌症治愈率提高20%),提高食品的安全性和功能性(粮食自给率从2001年的40%提高到2010年的45%),实现可持续的舒适社会(到2010年生物能源的利用应相当于替代原油约110亿升/年)。
(2)改革国家科学与技术体系:日本的国家研究院正在改革。截止2001年4月59个国家研究院已经转变成为独立管理的机构。政府科技改革的另一个特点是加强资金体系的竞争性。决策者们更多地关注研究目的的创新性和原创性,而年青研究者将有更多的机会获得独立的资金支持。
(3)加大重点项目资金资助:日本政府把遗传研究作为千年计划之一。2001年生物技术产业的预算增加34.8%,生命科学研究部分的预定经费为5-35亿美元,比2000年增加了28%,其重点用于基因研究,希望透过人类基因的解析,有助于糖尿病、癌症等,疾病的治疗,其中大约有8000万美元用于3000多种蛋白质的结构分析。此外约有44亿美元用于新成立的机构。政府还拨款5300万美元支持大学实验设备,希望提升政府与大学之间的合作。
(4)推行药物试验改革:在日本企业开发的新药很难找到愿意参加药物试验的病人及医生,使临床试验困难,相关法令的限制曾阻碍了生物医药产业的发展。政府从制度指定上,促进药物获得临床试验使用许可,从而加速日本药厂的新药开发。为协助增进药厂的全球竞争力,日本行政院筹措,8200万美元,为药物开发设立临床试验中心。同时这笔基金也资助国立大学医院研究癌症、中风等疾病的临床实验。此外该计划提供灵活的资金运用,使得雇用协助临床实验人员的经费更充裕。
(5)积极取得国际专利:日本为确保在后基因时代的竞争优势,2002年初,教育、文化、运动及科技等部的官员宣布组成一个专家团队,由相关技术的研究员及熟悉知识产权和国际专利事务的律师组成,协助他们取得蛋白质研究与特定新药开发专利。依据日本专利厅发表的《2000年版专利行政年度报告》1995年日本籍的申请人只占生物技术专利总申请数的36%,到1999年这一比例上升至45%。1997年,—1998年8月生物技术应用三大领域,医药约占34%,其次是分析诊断专利24%,及基因工程基础技术(19%)。
2.2008年生物技术的预算
2008年度生物技术领域国家预算比2007年比增加16%而达到3025亿日元。
卫生劳动部的生物技术领域预算是1610亿2500万日元比2007年比增加24.4%。主要用于支援高新企业,帮助大学研究成果转化成治疗能力。还用于高新企业的培育,临床研究、治疗环境的改善、再生医疗、创新药的推广。
经济产业部的2008年度预算是比2007年增加1%,而成为223亿日元。
主要用于“医疗机械开发指导事业”、“统合基础数据库事业”、“用生物技术固定CO2的研究”等三个方面及用于纤维素生物技术资源作为原料制造化学产品及燃料等项目的开发。文教科学部的2008年预算额比2007年增加10%,而成为637亿2000万日元。主要用于脑科学研究项目。东北大学、东京大学、京都大学、大阪大学、尖端医疗振兴财团、札幌医科大学等参加脑研究项目。农林水产部的2008年度生物技术预算额比2007年增加12.4%,而成为377亿7400万日元。主要用于由软纤维素制造生物燃料乙醇项目、新农业开发项目、稻类染色体碱基排列序项目、DNA标记等项目。环境部的2008年度预算比2007年度增加16.9%,而达到169亿6100万日元。主要用于生物燃料、再生燃料的项目。2008年度生物技术的预算明细表中看到日本生物技术研究的概况,及研究趋势,但因篇幅所限本文中省略。
3.活跃的新产业
政府的计划和国家投资,促进活跃的新型产业发展。
(A)抗体产业
抗体是应用生物体(包括微生物、动物细胞、植物细胞)或其组成部分(细胞器和酶),在最适条件下,生产的具有抗病毒功能的物质。即抗体是用生物技术生产的具有抗病毒功能的物质。例如,用于肾移植排斥反应的小鼠CD抗体、用于结肠、直肠和卵巢癌诊断的单克隆抗体(诊断剂),用于肝癌的肝癌单克隆抗体,用于乙肝的乙肝单克隆抗体,用于B细胞淋巴瘤的抗CD20基因工程抗体。日本国内生产的抗体有:治疗恶性性肿瘤药‘阿巴斯金’、放射免疫治疗药‘捷吾阿林’。‘阿巴斯金’是大量生产的药。该药用于大肠癌。它是人类抗血管内皮细胞增子因子毛能克鲁尔抗体。2006年4月中外制药申报。卫生劳动部2006年正式承认、2006年开始正式销售。‘捷吾阿林’是放射性同位素钇90标记的抗CD20‘毛能克鲁尔’抗体。2006年6月作为滤胞性B细胞性非淋巴网状肿瘤的药承认。该药是2006年12月26日通过药、食品卫生审议会的审议。雷米健都是抗肿瘤坏死因子α单色抗体。
2002年5月克隆病为对象而出售。其后作为风湿性关节炎的药而承认。2007年1月口眼生殖器综合症的难治性網膜葡萄膜炎,2007年11月‘克隆病维疗法’的药而承认。
治疗用抗体市场2007年度销售额达到950亿日元。
2007年日本医药大企业发生重组的潮流。艾滋易和阿斯德拉斯收购抗体高新企业。武用药品工业公司设立新的抗体研究中心。抗体作为接触剂的日本企业实现大合并。如协和发酵工业和麒麟集团合并。合并的原动力是各公司保存所有的抗体开发的关键技术。2008年风湿性关节炎药‘阿达林马夫’等成为大型销售的候选品。市场规模可能打破1000亿日元。2008年后大大推动市场的是‘因达候龙’——IFN。1992年承认后,IFN应有到C型肝炎的量扩大了。2003年出台PEG化的持续型剂。作为抗病毒剂的并用治法,治疗效果很好。2007年作为C型肝炎治疗药。IFN市场销售额达到750亿日元。
(B)生物芯片产业
生物芯片产业是生物技术产业中最新的产业之一最热门行业。
生物芯片是1989年英国Edwin Southern发明的。DNA片是不透性基板上移植72-1012个低聚核苷酸而成的低聚核苷酸的点陈。计算机行业中DNA片称作生物芯片。计算计芯片是集成电路组成的,生物芯片是核苷酸组成的点陈。
 DNA片制法:把不同排列的低聚核苷酸,重新排列到不透性表面的基板上。盖住基板不透明表面,偶合露出部分的核苷酸,其后拿掉罩面,盖住别的领域露出部分,偶合核苷酸,重复低聚核苷酸操作。
DNA片是玻璃片或硅基板、树脂基板上并列排列的DNA多数断片。
测定有无遗传基因的变异时片上滴下试料液,使杂交。作为检出方法,有萤光色和图像解析或电流变化等方法。
DNA片的形态、素材、制法很多。DNA分析法:不透性的基板上观察特定位置中,连接的低聚核苷酸是否已杂交。比较杂交的图案(点陈)、比较复数的核苷酸配列。
DNA片的应用:用DNA片可以做成诊断仪,检查复数遗传基因组合或单倍体,给患者提供最佳医疗方案。即提供特定健诊和特定保健指导。DNA片相关设备有全自动杂交处理装置、最新代的DNA程序仪、DNA测位仪、读取点陈的扫描仪等。历史上诊断病的方法。如中医先生号脉,西医先生用听诊器,最近出现用染色体高速程序仪诊断病情。最新染色体高速程序仪:世界上最新染色体高速程序仪是瑞士Roche公司首先2005年开发的,其后2007年美国Uumina公司开发的。日本到现在为止自己未完成最新染色体高速程序仪的研制。日本理化研究所购买9台最新染色体高速程序仪,开展研究工作。
自然科学研究机构永山园昭等人正在开发最新染色体高速程序仪。最新染色体高速程序仪,快速提供“各人的染色体情报,便于疾病的诊断,可提供最佳个人治疗方案。
DNA片市场:2007年度DNA片市场规模(除了受托解析、定制点陈)是60亿日元。其中DNA片或相关药品等消耗品市场销售量为55亿日元。
随着生物芯片制作成本降低,伴随着最新高速染色体程序仪的普级化,如变成目前听诊器那样的时候,生物芯片市场规模将达几千亿日元。
(C)功能性化妆品产业
随着生物技术的发展,化妆品行业里逐渐出现生物法生产的化妆品。最近出现的是  EFG(Epidermal Crowth Factor)——上层细胞成长因子系列化妆品。EFG是100多种生长因素之一。
EFG与受容体结合成表皮角化细胞。在表皮角化细胞里合成DNA,细胞增殖了。细胞增殖时肌肉的新陈代谢正常,促进新细胞的产生。人类原来分泌EGF,随年龄的增加分泌得减少,其结果作为老化现象肌肉的新陈代谢衰弱,增加皱纹。补充EGF时,表皮角化细胞增殖,减少皱纹起美容作用。
作为成长因子还有皮肤真皮上的线维芽细胞FGF(纤维芽成长因子)和NGF(神经细胞成长因子)。这些都有促进细胞成长作用,其效果明显,也作为药品销售。
 名称
 结构及主要功能
 EGF(上皮细胞成长因子)
 由53个氨基酸形成,分子内有3个二硫键,形成三重结构。EGF具有增殖表皮细胞的功能。
 EGF(线纤芽细胞成长因子)
 脑下垂体抽出液中看得见的因子。具有增殖线芽细胞的功能,活化血管内皮细胞或各类上皮细胞。 
VEFG(血管内皮成长因子)
 分子量约20Kda的子单位组成的2量体蛋白质,显示血管新生促进活性的增殖因子不同,对血管内皮细胞具有高特异性的特征。
 NGF(神经细胞成长因子)
 由118个氨基酸组成的子单位,构成二量体蛋白质。NGF是对各种神经细胞,具有增殖、分化调节、促进生存功能维持等神经营养活性功能。
 TGF-β(正常线维芽细胞成长因子)
 分子量12.5Kda的子单位构成的二硫键的蛋白质。具有促进活性的功能。
 表1  主要的细胞成长因子
2006年1月生物链销售公司代表辻社长建立日本EGF协会。为了提高EGF全体的形象,确定EGF化妆品规格,发行质量保证标志。现在EGF协会所属的公司有17个,全体生物链销售的原料供给、OEM供给企业都统一管理。协会成为集团公司,2007年度销售额为28亿日元。EGF是从人体克隆的cDNA作为本,作成大肠菌。把大肠菌的遗传因子,进行转基因后提高生产率。EGF的价格每克8000万日元降到每克1000万日元。
巴伊沙都公司(东京目黑高濑武英社长)和皮肤科医生高濑聪子合作开发EGF系化妆品。2006年10月开始以电视销售、直销方式,销售EGF系化妆品。2006年9月  日本天然物研究所和包鲁斯公司(东京新宿三井幸雄社长)合作在埼玉县工厂,用大肠菌转基因方法生产EGF。并用EGF开发化妆品。作为集团公司建立自己公司生产、原料供应、OEM供给、自己销售形式的EGF化妆品的完整体系。公司一年总销售量达到15亿日元。三井社长  不仅自己具有EGF市场而且还向化妆品大公司提议使用EGF。
作为动物用医药品,国内生产EFG的企业—基高满集团的雅马社酱油,发现转基因蛋白质的高分泌生产用的宿主微生物Brevibacillus Choshinensis HPD31。用它大量生产EGF。1998年获得澳大利亚动物用医疗用品许可,向澳大利亚出口EGF。在澳大利亚剪毛作业是重体力劳动。把EGF给羊毛吃,表皮越线,而容易拨毛,减轻体力劳动。
(D)再生医疗产业
再生医疗指人体器官损伤等利用生物工程方法制作相关的器官,而修补损伤器官的医疗。再生医疗产业是最新的产业。日本开发的再生医学设备有细胞分离及播种、培养基交换、洗净、回收等细胞加工的自动化设备。自动化设备优点是比细胞数据处理中心内手工操作,容易保证细胞加工的质量。现在大学医院等医疗机构中,从患者取组织,骨髓液,分化细胞或间叶系干细胞后,分离培养干细胞,进行损伤的角膜或软骨、心筋等的再生临床研究。
应用再生医疗技术,进行去皱纹、丰胸等美容整形的诊所不断出现。
医疗机关中面向临床研究,进行细胞加工时,基于人干细胞临床研究的方针,只许CPC(治疗用药品及附件的制造管理及品质管理标准)专门知识的技术人员采取细胞。基于CPC标准加工细胞时,细胞的分离及播种,培养基交换、洗净、回收等作业中,不得不手工操作。但不能否定发生人为的错误。为了避免人为错误,日本机械工场或高新企业的十多家开发自动化设备。
2004年川崎重工业产业用机器人工场,接受科学振兴机构的委托、开发自动化设备。设备上连接患者的骨髓液时,自动设备分离间叶系干细胞。自动地进行培养基交换,患者心用的空间里培养细胞,把试样机装在信州大学医学部付属医院的尖端医院推广中心。
信州大学中,用从来的手工操作方法进行间叶系干细胞的软骨再生的临床研究。同时用川崎工业公司的试样机开发分离、培养的软件。为了细胞加工大部分工程的自动化,川崎工业公司是CPC标准为基础,设计自动化设备。
高木产业(静岡县富士市泽入照卧社长)开发重新分离后使用某程程度增加的细胞,培养3元载体的自动化设备。调节培养时温度、压力、氧气浓度、运行时压力,培养软骨组织。用这个设备研制的软骨,在美国Histogenics公司,关节软骨损伤的患者为对象,进行临床研究。国内是研究者为对象,进行销售工作。
世鲁西公司(东京 新宿 长谷川幸雄社长)与大阪大学、东京女子医科大学共同开发为制作心筋组织再生,把血管網导入肉组织的培养工程、积层工程、评价工程的自动化设备。生物技术高新企业通幸鲁(广岛市辻纩一郎社长)
是研究机关为对象,销售干细胞自动培养设备“优利加贡”。“优利加贡”是培养从骨髓液中分离出来的间叶干细胞,的自动化设备。
 表2  再生医疗的细胞加工处理装置的开发、销售公司
  企业名
 装置的内容
 国人的实用化状况 
细胞加工的必要的一部或全部工程的自动化装置
 川崎重工业
 用机器人臂,分离、培养骨骼液中所含间叶系干细胞的自动化装置。现在从NEDO的基础研究到临床研究方向传移,促进开发。大阪市立大学和信州大学等单位,使用装置开发软骨再生的软件。
 开发中
世鲁西都
 为了制作导入血管网的肉厚的心筋组织,开发培养工程、积层化工程的一体化的自动化装置。作为NEOO的“心筋再生治疗研究开发”一部,大阪大学、东京女子医科大学等合作开发。
 开发中
 千代田 细胞研究所等单位合作,开发免疫细胞疗法的细胞培养工程的自动化装置。
 开发中
 芝色尔 分离骨髓液中所含的间叶系干细胞、培养基上播种。销售自动培养干细胞的自动培养装置“优利加高”
 作为研究设备销售
高木产业 调节压力和温度及氧浓度。销售以三元载体培养细胞组自动培养装置“TEP-HPP3”
 作为研究设备销售
 艾伊布尔 销售麒麟开发的3元高密度培养装置“BRK-05”培养肝细胞增殖。
 作为研究设备销售
 Cell Force
 销售日立开发制造的封闭系全自动细胞培养装置“Cell Force-1”。它继续培养分离增殖的间叶系干细胞 作为研究设备销售
再生医疗的其他装置
 三洋电机
 销售细胞融合分离器细胞培养装置、远心分离器、细胞观察装置、等模块。
 作为研究设备销售
巴古斯坦
 美国Baxter公司制造造血干细胞(CD34阳性细胞)自动分离装置生物宝公司作为医疗机器销售白血病治疗的造血干细胞装置
 预定做治疗实验
美国 cytori
Therapeutics公司
 开发脂肪细胞来源的干细胞群分画装置
 作为检查用医疗机器来许可
制造再生医疗制品的企业必须遵守CMP规定,同时遵守药事法。药事法规定:依据医疗机器的使用目的、或新规性、危险程度等分为3类,一般医疗机器,管理医疗机器、高度管理医疗机器。管理医疗机器的一部分和高度管理医疗机器是通过治疗实验后才能得到许可。
例如,2007年美国cytori公司的由脂肪组织分离干细胞的“Celution System”,没有做治疗实验,所以作为一般医疗机器只得到检查用医疗机器的许可。
检查用医疗机器作为“为了回到人体而分离细胞装置,来销售是不许可。
卫生部审查官员广濑说,销售不是检查用而是为了移植培养细胞的装置时,必须通过高度管理医疗机器的许可。目前国内得到高度管理医疗机器许可的是美国Baxter公司制造、国内生物宝公司销售的“阿伊苏累克斯”。
(E)高新产业
为了创出“革新的医药品、医疗机器”制定五年战略计划。
开发让国民享受世界最高水平的治疗。高新企业是在世界市场上能售出的革新的医药品、医疗机器的生产为目标。为了完成目标,从研究到销售制定一条龙支援政策,官民共同完成目标而努力。官指卫生部部长、经济产业部部长、文教科技部部长。民指日本制药工业协会,外资系制药企业、研究机关大学等。
5年战略计划中第一个中心是“培育高新企业。2008年度卫生部、经济产业部、文教科技部的生物技术预算3025预算亿日元中,高新企业预算是124亿日元占4%。2007年8月召开第一次‘高新企业’会议,将该会议制度化,定期讨论‘高新企业’问题。日本生物技术高新企业变迁数如图2,大学中的高新企业发展趋势如图3。
 4.日本生物技术市场:在日本生物技术市场中,销售最兴盛的是生物燃料,其次是抗体。2007年日本国内生物技术相关的制品、服务业的销售额比2006年增加10.8%,而达到2兆2992亿日元。生物技术市场的中心是转基因技术、细胞融合技术、细胞培养技术生产的制品。2007年的总销售额比2006年度生物技术市场的扩大中贡献大的是玉米、大豆、菜种等转基因作物的输入量。转基因玉米输入量是由去年的2971亿增加38%而达到4126亿日元。日本的玉米生产量约3000t,换算成自给率接近零。日本由美国、阿根廷国家输入玉米。
转基因大豆市场额度为1597亿日元。从2006年的约1259亿增加26%。日本大豆自给率仅仅4%。剩余部分由美国、巴西 加拿大输入。
治疗用抗体是2007年第二位产品。有抗恶性肿瘤药“阿巴斯金”和放射免疫治疗药“捷吾阿林”等药品。
阿巴斯金是大批量生产的产品。该药是大肠癌治疗药,人类抗血管内皮细胞增子因子(VEGF)“毛能克鲁尔”抗体。捷吾阿林是用放射性同位素钇90标记的抗CD20“毛能克鲁尔”抗体。抗体相关公司大兴投资1FN 2008年后急扩大。2007年日本医药品界重新组织大企业的抗体药品生产。艾滋易和阿斯德拉斯制药公司收购抗体高新企业。武田药品工业公司新成立抗体研究中心。协和发酵工业公司和其林后阿马公司合并了。日本生物技术市场的明细表中,可见日本市场的具体动向,但因篇幅所限省略。
5.生物技术公司的2007年度排行榜:生物企业排行榜是每年年初  日经生物技术编辑部作成的。根据2007年 日经生物技术杂志上发表的记事为基础的“话题分数”和 日经BP社生物技术编辑部所属的记者投票为基础的“价值分数”来选定排列顺序。话题分数和价值分数各50分为满分。其合数来决定企业的排列顺序。话题性分数是通过日经生物技术杂志 日经生物技术联线、日经生物技术年鉴、生物高新企业大全等反映各企业的情报的标志。价值性分数是反映各企业的研究开发潜力、独创性、商品开发力、企业的合并和收购或股价上升等企业成长情况的指标。排列顺序分为四类等级:冠军、亚军、季军、四级企业。具体排行榜看表6。
 表3
冠军 麒麟集团、武田药品工业、中外制药、宝生物
 亚军 协和发酵工业、阿斯德拉斯制药、味素(加鲁比斯)、大塚制药艾滋伊、第一三共、三菱化学、安基艾斯MG·劳修大亚斯
 季军 花王、日本化学、积水化学工业、富山化学工业、富士胶卷、玖拉玖苏·斯米斯玖兰、奥林巴斯、知恩滋伊模、万有制药、巴伊艾鲁药品、三得利、努巴鲁德伊斯、后亚滋、瓦伊斯、撒努伊、GE横河、雅克鲁德本社、阿斯德拉捷内加
 四级
 苏世集团、帝人、阿后美德利玖斯、大日本住友制药、化学及血清疗法研究所、旭化成/旭化成化学、阪大微生物病研究会、医学生物研究所、加内加、日本伊拉伊利利、日本蛋产业、美拉加宝鲁天玖斯、富士录像、德鲁毛、佳巴斯、东累、生化学工业、持田制药、荣研化学、北里研究所、雪印乳业、资生堂、科研制药、DNA片研究所、东洋纺、三洋电机、不二制血、东芝、旭硝子、明治制菓、免疫生物研究所、大正制药、氨基酸化学、日本化药、奥利恩达鲁酵母工业、医药分子设计研究所、丰田汽车、合同酒精、创晶。
  生物农业
农业相关的世界上热门课题是克隆技术和基因工程。
1.克隆技术:
克隆技术是1997年英国世界上首次培育克隆羊而诞生的新技术。所谓克隆就是同一个副本或拷贝的集合;获取同一拷贝的过程称为克隆化。细胞克隆:为某一研究目的,从大量群体细胞中分离出某类型单个细胞,由此单个细胞增殖所产生的很多细胞的集合称为细胞克隆。分子克隆:从众多不同的分子群体中分离到某一感兴趣的分子,继而经无性繁殖(扩增)产生的很多相关分子的集合,即为分子克隆 DNA克隆:DNA克隆就是应用酶学的方法,在体外将各种来源的遗传物质——同源的或异源的、原核的或真核的、天然的或人工合成的DNA与载体DNA结合成一具有自我复制能力的DNA分子—复制子,继而通过转化或转染宿主细胞、筛选出含有目的基因的转化子细胞,再进行扩增,提取获得大量的DNA分子,即DNA克隆。在分子生物学及分子遗传学领域所谈的分子克隆专指DNA克隆。
日本总理大臣“生命科学研究开发计划”基础上农林水产部推进畜产动物、医用实验动物、绝灭前的希有动物克隆事业。日本鹿儿岛畜产草地研究所培育隼人2号克隆牛。现阶段对体细胞克隆牛研讨安全性问题。出售时自己要谨慎。
表2  体细胞克隆牛的最新情况(到2006年9月30日)
培育、试验中的研究单位
 42个单位
 培育中
 102
 死产  77头
出生后立刻死亡  85头
 病死
 112
 事故死
 8
 废用
 11
试验畜
 116
 受胎中
 25
 表3  日本国内进行的家畜克隆研究情况
研究项目名称
 承担单位名称
 时间 研究内容
 产业应用的体细胞克隆牛的研究
 畜产草地研究所、京都大学、畜产生物科学安全研究所
 04年—08年
 开发体细胞克隆牛的技术。研究克隆产肉的安全性
2006年予算是4747万日元
 体细胞克隆猪的制造技术及种子猪的有效性研究
 农业生物资源研究所、静罔中小家畜试验场
 04年—06年
 开发高效率的克隆猪技术。研究克隆猪后代作为种子猪的可能性2006年的予算是1639万9000日元
 为了染色体健康科学的产业化开发猪后代试验动物
 农业生物资源研究所北里大学
 05年—07年
 为新药的产业化,利用体细胞克隆的染色体开发医疗用模型猪。2006年的予算是4716万3000日元
 体细胞克隆胎儿的胎盘机能的基础研究:解析分娩迟缓原因
 北海道立畜产试验场
 06年—08年
 体细胞克隆牛分娩迟延的分子生物学解析
06年予算是100万日元
 为提高体细胞克隆牛的成功率,进行发育机制的研究
 畜产草地研究所
 06年—10年
 为了提高克隆牛的成功率,研究发育初期的影响,异常发育的因素、细胞遗传学的影响等因素
 开发动物的有用技术。培育模型家畜 农业生物资源研究所
 06年—08年
 利用克隆技术培养转基因动物。
 开发家畜系列技术
 家畜改良中心
 98
 应用体细胞克隆牛技术,培育转基因动物
应用机器人技术,开发胚胎操作的自动化设备
 畜产草地研究所、大阪大学、东北大学、川崎大学、富士平工业、产业技术综合研究所
 05年—09年
 机器人技术应用到胚胎操作,开发胚胎操作自动化设备。
06年度予算是6000万日元
2.转基因技术:
转基因动物是指用DNA重组技术,将人们所需的目的基因导入动物的受精卵或早期胚胎内使外源目的基因随细胞分裂而增殖并在体内表达,且能稳定地遗传给后代动物。东京大学、农业生物资源研究所共同培育出吐黄丝的转基因家蚕。
研究人员首先共同决定蚕茧颜色的基因。蚕茧的颜色除了白色以外还有黄色、金色、橙红色,绿色等各种。决定蚕茧染色的是蚕饲料桑叶中的黄色类胡萝卜素和绿色墨黄酮。这

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